ارزیابی ریسک ناخالصی‌های نیتروزآمین
Nitrosamine impurity risk assessment
کد: QA-036 · شماره بازنگری: 00 · واحد: تضمین کیفیت
1. هدف
تعیین روش شناسایی، ارزیابی و کنترل ریسک وجود ناخالصی‌های N-نیتروزآمین در مواد مؤثره و فرآورده‌های دارویی.
2. دامنه کاربرد
همه فرآورده‌های دارویی دارای ماده مؤثره شیمیایی، شامل محصولات در حال تولید و در دست توسعه.
3. مسئولیت‌ها
هماهنگی و تأیید ارزیابی: تضمین کیفیت. ارزیابی شیمیایی مسیر سنتز و فرمولاسیون: تحقیق و توسعه و امور دارویی. آزمون تأییدی: کنترل کیفیت یا آزمایشگاه قراردادی. دریافت اطلاعات از تأمین‌کنندگان: بازرگانی با نظارت تضمین کیفیت.
4. روش اجرا
- مرحله اول (ارزیابی ریسک): منابع احتمالی تشکیل نیتروزآمین برای هر محصول بررسی می‌شود: آمین‌های ثانویه، سوم یا چهارم در ماده مؤثره، ناخالصی‌ها یا مواد جانبی؛ نیتریت در مواد جانبی و آب؛ حلال‌ها و معرف‌های بازیافتی؛ مواد بسته‌بندی (مانند نیتروسلولز در فویل بلیستر)؛ و شرایط فرایند و نگهداری.
- از تأمین‌کنندگان ماده مؤثره و مواد جانبی پرسشنامه و ارزیابی ریسک کتبی دریافت می‌شود.
- برای نیتروزآمین‌های مرتبط با ماده مؤثره (NDSRI)، حد دریافت مجاز (AI) از داده‌های اختصاصی یا رویکرد طبقه‌بندی قدرت سرطان‌زایی (CPCA) تعیین می‌شود: طبقه 1 برابر 18 نانوگرم در روز طبق EMA (26.5 طبق FDA)، طبقه 2 برابر 100، طبقه 3 برابر 400، و طبقه 4 و 5 برابر 1500 نانوگرم در روز. برای نیتروزآمین‌های کوچک از حدود منتشرشده استفاده می‌شود، مانند NDMA برابر 96 و NDEA برابر 26.5 نانوگرم در روز.
- حد غلظتی در فرآورده با رابطه حد (ppm) = AI (نانوگرم در روز) ÷ حداکثر دوز روزانه ماده مؤثره (میلی‌گرم در روز) محاسبه می‌شود.
- مرحله دوم (آزمون تأییدی): در صورت شناسایی ریسک، آزمون با روش حساس و اعتبارسنجی‌شده (معمولاً LC-MS/MS یا GC-MS) روی بچ‌های معرف انجام می‌شود و حد کمّی‌سازی روش باید پایین‌تر از حد پذیرش باشد.
- مرحله سوم (اعمال تغییرات): اگر نیتروزآمین بالاتر از حد پذیرفتنی یافت شود یا ریسک بالا باشد، تغییر در فرمولاسیون (مانند مواد جانبی کم‌نیتریت یا افزودن آسکوربیک اسید یا آلفا-توکوفرول به‌عنوان مهارکننده)، فرایند یا بسته‌بندی از راه کنترل تغییرات اعمال و به مرجع رگولاتوری گزارش می‌شود.
- نتیجه هر مرحله در گزارش ارزیابی ریسک محصول ثبت و با تغییر مسیر سنتز، تأمین‌کننده، فرمولاسیون یا انتشار اطلاعات علمی جدید بازنگری می‌شود.
5. سوابق و فرم‌ها
گزارش ارزیابی ریسک هر محصول، پرسشنامه‌های تأمین‌کنندگان، نتایج آزمون تأییدی، سوابق کنترل تغییرات.
6. مراجع
EMA: Questions and answers for marketing authorisation holders on nitrosamine impurities؛ FDA Guidance: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs؛ ICH M7(R2)